天然异喹啉生物碱因其多样的结构和广泛的生理活性,在药物开发中占据重要地位。其中,富含异喹啉生物碱的药用植物逐渐成为新药研究的一大热点。尼泊尔黄堇（Corydalis hendersonii Hemsl）在我国有着悠久的药用历史,是一种富含异喹啉生物碱的传统藏药,主要分布在海拔4200-5200m的青藏高原,因其所生长的独特的高原高寒气候特征,使它具有活性成分积累高、体内起效快的优势,这让它成为药物发现的宝库。在藏医临床上尼泊尔黄堇主要用于胃溃疡、胃炎、肠炎、高山多血症、慢性疼痛等的治疗,其药用历史可以追溯到几百年前。近几年关于尼泊尔黄堇的现代药理学研究表明,其具有抗炎、抗心肌缺血、镇痛、保肝以及抗氧化的活性,这些活性均与其所含的异喹啉生物碱相关,加之异喹啉生物碱在抗胃癌和结肠癌方面也展现了其独特的优势,因此,尼泊尔黄堇也有望用于胃癌和结肠癌的治疗。然而,目前还未有其相关活性的研究,其有效物质基础也不清楚,这严重限制了尼泊尔黄堇在现代医学中的应用,也阻碍了尼泊尔黄堇中活性分子的开发。基于此,我们对尼泊尔黄堇抗胃溃疡、胃癌以及结肠癌的活性进行了系统研究,主要内容如下:首先,我们系统评价了尼泊尔黄堇抗胃溃疡的活性,采用乙醇所致急性胃损伤模型,研究了尼泊尔黄堇对胃溃疡的治疗作用,并探讨了其可能的作用机制和物质基础。研究发现尼泊尔黄堇的石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取部位均能够不同程度的改善胃溃疡所致的损伤,其中二氯甲烷部位的效果最佳。二氯甲烷部位能调控血清和胃组织中SOD、CAT、T-AOC、MDA和MPO的表达,下调TNF-α、IL-6以及IL-1β的表达,上调IL-10的表达,显著提高内源性PGE-2的活性。二氯甲烷部位还能有效的降低NF-кB p65的表达。因此,二氯甲烷部位可通过影响NF-кB的激活,抑制炎症的早期阶段及调节氧化-抗氧化平衡,来改善胃黏膜损伤。进一步的HPLC-MS分析显示原阿片碱和别隐品碱是二氯甲烷部位的主要成分,他们的存在有助于改善胃溃疡损伤,可能是二氯甲烷部位显著抗氧化、抗炎以及抑制胃溃疡损伤的重要活性成分。其次,我们根据活性追踪的方法对抗胃癌活性较强的二氯甲烷部位进行系统分离,得到了16个化合物（其中两个为新化合物）,并筛选得到了抗胃癌活性最为显著的新化合物3-7。首次完成化合物3-7的全合成和初步的修饰后,选择活性较好的化合物进行体内外生物活性评价及作用机制的研究。通过体外实验证实化合物3-7能够显著抑制胃癌细胞的增殖,通过线粒体途径诱导细胞凋亡,并引起G2/M期阻滞,还能够通过下调MMP-9的表达抑制胃癌细胞的迁移与侵袭。进一步的凋亡机制研究发现,化合物可通过抑制PI3K/Akt/m TOR信号通路,来增加Bax/Bcl-2比值,提高胞浆中细胞色素C含量,激活caspase-3/9,诱导细胞的凋亡,从而促进细胞的程序性死亡。另一种可能导致肿瘤细胞死亡的机制与Topo I有关,化合物3-7以浓度依赖性的方式抑制Topo I的活性从而发挥其抗肿瘤活性。在MGC-803异种移植模型上的研究也进一步证实了化合物3-7的抗胃癌活性。综上,化合物3-7可能为发现治疗胃癌的药物提供新的线索。基于COX-2与胃肠肿瘤的密切关系,本文进一步对上述分离合成的化合物进行了COX-2活性的探索。研究发现化合物金黄紫堇碱具有显著的COX-2抑制作用,还展现了抗胃癌和结肠癌的活性。体外实验表明,金黄紫堇碱具有显著的抗增殖能力和G2/M期阻滞作用,可以明显改变细胞形态、诱导细胞凋亡、降低线粒体膜电位,还可通过下调MMP-9的表达抑制细胞的迁移与侵袭。进一步的机制研究发现,金黄紫堇碱能够抑制胃癌和结肠癌细胞中IκB/NF-κB通路的激活。在LPS刺激的RAW264.7细胞模型中,金黄紫堇碱能够下调NO、TNF-α、IL-6以及IL-1β的表达。据此,金黄紫堇碱能通过抑制COX-2和IκB/NFκB,阻断促癌环境,从而抑制胃癌和结肠癌细胞的增殖。