【摘 要】
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研究背景和目的:急性肺损伤（acute lung injury,ALI）及其严重阶段急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）是临床常见的呼吸系统危重症,死亡率高达40%,至今仍缺乏有效的药物治疗。研究显示,巨噬细胞极化在ALI/ARDS的发生、发展及转归过程中发挥重要作用,调控巨噬细胞极化有望成为治疗ALI/ARDS的新方向。近期,课题
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.81770070、81870064）； 上海高校特聘教授（东方学者）岗位计划（TP2016014）； 上海市教育委员会高峰高原学科建设计划（20171923）； 浦东新区临床高原学科项目（PWYgy2018-06）；
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研究背景和目的:急性肺损伤（acute lung injury,ALI）及其严重阶段急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）是临床常见的呼吸系统危重症,死亡率高达40%,至今仍缺乏有效的药物治疗。研究显示,巨噬细胞极化在ALI/ARDS的发生、发展及转归过程中发挥重要作用,调控巨噬细胞极化有望成为治疗ALI/ARDS的新方向。近期,课题组研发了一类可有效抑制巨噬细胞Toll样受体（TLR）信号通路的新型抗炎纳米粒子,是一种多肽与金纳米粒子形成的复合物,简称多肽金纳米粒（P12）。本研究旨在探明P12对巨噬细胞极化的调控及其对ALI小鼠的保护作用,为临床ALI/ARDS的救治提供新的思路。方法:采用透射电子显微镜成像及动态光散射技术对多肽金纳米粒的粒径大小和表面电荷等理化性质进行表征。经气管内滴注脂多糖（LPS）建立经典的ALI小鼠模型,通过支气管肺泡灌洗液细胞学检查、肺组织病理评分、肺湿/干重比测定和Luminex多因子检测评估P12对ALI小鼠的保护效应。耗竭小鼠肺部巨噬细胞,明确巨噬细胞为P12发挥保护作用的靶细胞。此外,应用酶联免疫吸附实验和实时荧光定量核酸扩增检测技术探究P12对小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）极化的影响。利用多色流式分析技术和肺组织免疫荧光检测评估经P12处理后肺部巨噬细胞表型的变化,明确P12对肺部巨噬细胞极化的作用。结果:本研究首次证实了经气管滴注的P12主要靶向肺部巨噬细胞发挥抗炎活性。P12通过减少ALI小鼠的肺部炎症细胞浸润程度,并提高抗炎细胞因子（IL-10）水平来减轻肺部炎症和损伤。此外,P12可以驱动BMDMs向M2抗炎表型极化。在ALI小鼠模型中,P12干预可显著增加M2型肺泡巨噬细胞,并减少肺泡和间质来源的M1型巨噬细胞。结论:多肽金纳米粒P12可在体内、外诱导巨噬细胞向M2型极化。在LPS诱导的ALI小鼠体内,经气管滴注的P12通过靶向肺部巨噬细胞降低其炎症反应,并通过调控其向抗炎M2型极化,从而有效缓解ALI小鼠肺部炎症。该研究提供一种新型纳米生物材料来调控巨噬细胞向M2型极化,进而调节急性肺部炎症反应,有望成为新一代治疗ALI/ARDS的有效方法。
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