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目的：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是老年人群常见的中枢神经系统退行性疾病。尽管中国拥有全世界数量最多的老年人口和痴呆人群,国内鲜有关于家族性AD基因突变的报道。我们在前期工作中发现了一个早发型家族性AD(early-onset familial AD, EOFAD)家系携带有新的APP基因突变：APPK724M。为了证实该EOFAD的致病基因及其机制,本研究对该家系成员三个AD致病基因的突变位点及风险因子APOE等进行了全面、系统分析,并对该家系APPK724M基因突变的致病机理进行了探讨。方法：收集AD患者及其直系亲属和无关人群对照组外周血DNA样本,针对PSEN-1和PSEN-2基因的编码外显子和APP外显子16、17设计引物,PCR扩增基因外显子后进行DNA测序和序列分析；针对APOE基因编码外显子设计引物,PCR扩增基因外显子后测序鉴定APOE基因型。同时,构建APPK724M突变基因真核表达载体,使用脂质体法转染HEK293细胞,Western Blot、ELISA检测APP表达和代谢情况。结果：临床样本AD致病基因的测序结果表明,该家系中接受检测的痴呆症患者皆携带APPK724M突变,而PSEN1/2基因未见编码突变,已检测的该家系的健康个体及对照组成员标本均未见相应的APP基因突变。先证者APOE基因型为3/4,而其他成员皆为3/3。Western Blot结果显示野生型与突变型APP表达水平接近；ELISA结果显示,与野生型APP相比,K724M突变型APP在细胞内代谢后能产生更多的Aβ42,同时Aβ42/40比例增加。结论：首次报道并确认APPK724M突变是导致一个中国家系早发型FAD的致病因子,APPK724M突变影响APP在细胞内的代谢,产生更高水平的Aβ42可能是该家系AD患者的发病原因。