嘉靖年间，何以尚在户部任职，严嵩为逢迎嘉靖而提议修建宫殿与先帝陵墓，但此时正值倭寇入侵，云南又有地震，何以尚接连三次拒绝拨钱。还有一次，嘉靖因沉迷炼丹而需进购域外珍贵的龙涎香，何以尚再次驳回。嘉靖气得骂他“沽名钓誉”，但关于灾情的告急文书如雪片般飞来，嘉靖只好作罢。
　　耿直的何以尚得罪不少权臣，海瑞却对他青眼有加。他们对嘉靖昏聩误国、枉杀忠良的行为痛心疾首，海瑞决定冒死进谏，对何以尚说：“万一我遭遇不测，还望你帮我料理后事、照顾妻儿。”海瑞的奏疏果然惹得龙颜震怒，嘉靖将他打入诏狱候斩，并下了死令：“为海瑞求情者与其同罪！”满朝哑然，只有何以尚挺身而出。因没资格见皇帝，他闯入宫中撞景阳钟，结果被锦衣卫抓到嘉靖面前。他面不改色地恳求嘉靖释放海瑞，并说自己愿为嘉靖寻购龙涎香赎罪。这下嘉靖更生气了，将他杖责一百后关入一个四面钻钉的木笼里，他浑身是血却仍不改口。
　　这时，首辅徐阶劝道：“这些书生就爱冒着生命危险沽名钓誉，您若杀了他们，他们正好可以名扬四海;倒不如放了他们，落个宽仁的口碑。”嘉靖觉得有理，就没置他们于死地。也幸亏狱吏敬仰海瑞与何以尚，一直暗中照顾，他们才没在狱中死于伤病。
　　几个月后，嘉靖驾崩，临死前承认了自己的过错，同意释放海瑞、何以尚等人。后来权臣高拱把持朝政，先把海瑞、徐阶赶下台，然后逼得何以尚告病回乡。高拱的爪牙见何以尚的行李装了十几个箱子，以为里面是金银财宝，忙报给高拱。高拱在京城門口截住何以尚的马车搜查，结果发现那些箱子里全是文房四宝、被褥衣衫之类，还有两个箱子里装着泥土。高拱下不了台，讥讽道：“原来何大人也舍不得京城的贵土啊！”何以尚笑道：“我听说家乡知县鱼肉百姓，连地皮都刮去三尺，所以带些泥土回去填地皮！”高拱哑口无言，这个知县正是他的门生，也是从他这儿买的官。
　　万历即位后，高拱失势，何以尚东山再起，担任雷州府尹。一次，雷州境内有个姓万的官员企图带兵造反，何以尚得到密报后，单枪匹马闯入万某营中。万某大惊，拔刀相向，何以尚却从容落座，对哗变官兵说：“我孤身前来就是不打算以朝廷之法处置你们，你们杀我容易，但造反九死一生，你们的妻儿也会受到株连，永世背负骂名。”一众官兵心悦诚服，纷纷下跪向朝廷请罪，万某也痛哭流涕地说：“如果不是您讲明道理，我就闯下大祸了！”于是，一场哗变不战而平。
　　1587年，积劳成疾的海瑞病逝于任上，何以尚捐钱为他办了丧事。此后朝中党争愈烈，年过花甲的何以尚告老还乡，带领乡亲植树造林、开荒种田、筑坝修渠，成就一番桃源盛景。