【摘 要】
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目的 探讨脐带间充质干细胞（UC-MSCs）早期注射对2型糖尿病小鼠肾病进展的影响及其初步机制。方法 20只5周龄雄性db/db小鼠构建2型糖尿病（T2DM）小鼠模型，随机分为干细胞治疗组（MSCs组，n=10）和T2DM组（n=10）；另设置鼠龄匹配的db/m小鼠为正常对照组（NC组，n=10）。MSCs组小鼠行连续6周的人UC-MSCs(1×106/0.2 mL生理盐水)尾静脉输注治疗；NC组
【基金项目】
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国家自然科学基金（81870578）；
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目的 探讨脐带间充质干细胞（UC-MSCs）早期注射对2型糖尿病小鼠肾病进展的影响及其初步机制。方法 20只5周龄雄性db/db小鼠构建2型糖尿病（T2DM）小鼠模型，随机分为干细胞治疗组（MSCs组，n=10）和T2DM组（n=10）；另设置鼠龄匹配的db/m小鼠为正常对照组（NC组，n=10）。MSCs组小鼠行连续6周的人UC-MSCs(1×106/0.2 mL生理盐水)尾静脉输注治疗；NC组及T2DM组尾静脉输入等体积生理盐水，每周1次，连续输注6次。每周监测各组小鼠的血糖和体重。第6次治疗结束后，心脏灌流处死各组小鼠，并采集血液、留取肾脏组织，行生化和组织病理学检查。采用Western blotting检测各组肾脏沉默信息调节因子1（SIRT1）蛋白以及紧密连接蛋白1（Claudin-1）蛋白的表达情况；并采用免疫组化检测SIRT1、Claudin-1、Ⅰ型胶原蛋白（Col Ⅰ）、Col Ⅳ的表达情况。电镜观察各组小鼠肾小球的形态。取对数生长期HK-2细胞，将细胞分为对照组、高糖诱导模型组（HG组）、高糖诱导siRNA组（HG+siRNA组）、MSCs组（HG+MSC组）、SIRT-1 siRNA组（HG+MSC+siRNA组），采用Western blotting检测各组凋亡相关蛋白的表达水平。结果 第6次治疗后，与NC组[（7.66±0.37） mmol/L]比较，T2DM组、MSCs组血糖水平[分别为（32.54±0.36） mmol/L、（29.74±1.04）]均明显升高（P＜0.01）；而与T2DM组比较，MSCs组血糖水平明显降低（P＜0.05）。病理结果显示，与NC组比较，T2DM组出现明显的肾小球硬化，基底膜弥漫性增厚，肾脏间质纤维化程度明显增加；与T2DM组比较，MSCs组肾小球硬化程度减轻，系膜外基质沉积延缓，肾脏间质纤维化程度改善。Western blotting及免疫组化结果显示，与T2DM组比较，MSCs组SIRT1蛋白表达水平明显增高（P＜0.01），Claudin-1蛋白表达水平明显降低（P＜0.01），α-SMA蛋白表达水平明显降低（P＜0.05）。此外，免疫组化结果显示，MSCs组Col Ⅰ、Col Ⅳ阳性面积百分比较T2DM组明显降低（P＜0.01）。电镜结果显示，与NC组比较，T2DM组出现明显的肾小球滤过屏障破坏，基底膜弥漫性增厚，足突广泛融合和消失。MSCs组与T2DM组比较，肾小球足突结构规则、完整。Western blotting结果显示，HG组与对照组比较，SIRT-1蛋白含量明显降低（P＜0.01），凋亡相关的Cytochrome-C蛋白含量明显增高（P＜0.01）。与HG组比较，HG+MSC组SIRT-1蛋白含量明显增高（P＜0.01），凋亡相关的Bax和Cytochrome-C蛋白含量明显降低（P＜0.01）。与HG+MSC组比较，SIRT-1 siRNA组SIRT-1蛋白含量降低（P＜0.01），凋亡相关的Bax和Cytochrome-C蛋白含量明显增高（P＜0.01）。结论 UC-MSCs治疗可能通过上调SIRT1、下调Claudin-1的表达，对T2DM小鼠发挥肾脏保护功能并且延缓DN的发生发展。
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