【摘 要】
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背景和目的精神分裂症是一组病因未明的重性精神疾病,具有致残率高、社会负担沉重等特点。氯氮平在治疗精神分裂症方面有着突出疗效,但长期使用极易破坏体内糖脂代谢平衡,引起体重增加、腹型肥胖、高血糖、高甘油三酯血症等继发性代谢不良反应,给患者家庭和社会增加了额外的医疗负担。目前,氯氮平所致代谢综合征的机制尚不完全清楚。候选基因关联分析和全基因组关联分析研究已经发现了一些可能与氯氮平所致代谢综合征的易感基因
【基金项目】
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国家自然科学基金（81671326）；
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背景和目的精神分裂症是一组病因未明的重性精神疾病,具有致残率高、社会负担沉重等特点。氯氮平在治疗精神分裂症方面有着突出疗效,但长期使用极易破坏体内糖脂代谢平衡,引起体重增加、腹型肥胖、高血糖、高甘油三酯血症等继发性代谢不良反应,给患者家庭和社会增加了额外的医疗负担。目前,氯氮平所致代谢综合征的机制尚不完全清楚。候选基因关联分析和全基因组关联分析研究已经发现了一些可能与氯氮平所致代谢综合征的易感基因。本研究通过分析精神分裂症患者伴或不伴代谢综合征的基因表达水平差异,探讨氯氮平所致代谢综合征的发生机制,为临床医生预防和诊治在治疗精神疾病过程中发生的代谢综合征提供相关科学依据。方法根据《美国精神障碍诊断与统计手册》（第4版）（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th Edition,DSM-Ⅳ）精神分裂症诊断标准和《2016年中国成人血脂异常防治指南》代谢综合征诊断标准对上海市精神卫生中心长期住院慢性患者进行筛选。选取10例精神分裂症伴代谢综合征患者（病例组）,10例精神分裂症不伴代谢综合征患者（对照组）,两组按照年龄和性别进行1∶1配对,年龄相差≤2岁。所有受试者接受阳性和阴性症状量表及临床总体印象量表-严重程度量表评定,同时抽取外周静脉血,进行转录组测序。采用t检验、χ2检验对受试者一般临床资料和量表评分进行分析。利用R语言及相应工具包对转录组测序数据进行分析,获取两组患者基因差异表达谱,对差异表达基因进行功能注释和通路分析、加权基因共表达网络分析,探索抗精神病药物所致代谢综合征的遗传学机制;利用随机森林法生成预测因子指导临床治疗。结果1、从20个样本中获得了57773个基因的表达矩阵。共筛选出1019个差异表达基因,包括535个上调的差异表达基因和484个下调的差异表达基因。2、差异表达基因主要分布在嗜苯胺蓝颗粒、初级溶酶体、分泌颗粒、囊腔、胞质膜包围的囊泡腔,涉及的生物学过程包括免疫反应、形态改变、物质代谢等过程。差异表达基因主要涉及的reactome通路为生物氧化反应和抵御素。3、利用加权基因共表达网络分析共识别出8个m RNA基因模块,大小从55到271不等。yellow,red,turquoise模块与代谢综合征表型呈负相关,black,green,blue,brown模块与代谢综合征表型呈正相关。枢纽基因包括RP11.611O2.6、ACPL2、TRAV12.2、MMP8、PGBD4P1、TMEM261、BDNF。4、采用随机森林法产生了包含7个基因（AP000318.2、MRS2P2、RP11.347C18.5、SLC2A5、RP11.91A18.4、TMEM261、GLIPR1L2）的预测模型,模型的受试者工作曲线的曲线下面积为1,即灵敏度为100%,特异度为100%。结论1、精神分裂症伴或不伴代谢综合征患者之间存在基因差异表达,氯氮平所致代谢综合征的个体差异与差异表达基因有关。2、RP11.611O2.6、ACPL2、TRAV12.2、MMP8、PGBD4P1、TMEM261、BDNF的基因表达与氯氮平所致代谢综合征关系密切。3、转录组测序技术与随机森林法相结合,能够筛选出具有潜在临床应用价值的差异表达基因。
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