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深部脑刺激(Deep brain st imulation，DBS)又称为脑起搏器治疗，是利用立体定向手术将刺激电极植入到脑深部核团，与心脏起搏器功能相似神经刺激器通过持续性释放高频电信号至刺激电极，刺激靶核团，从而纠正由病变引起的神经核团的异常放电，控制疾病的症状。DBS最初用于顽固性疼痛的治疗，1987年法国教授AL．Benabid首次报道高频电刺激丘脑腹中间核(VIM)明显改善帕金森病患者的震颤症状。随后的临床研究表明DBS不仅对帕金森病的震颤，而且对僵直和运动不能症状也有改善，术中常用的刺激靶点为丘脑底核、VIM和苍白球。1997年7月美国食品与药品管理局(Food and drug association，FDA)批准将DBS用于治疗原发性震颤和帕金森病的治疗。现在，DBS不仅用于运动障碍性疾病的治疗，临床试验证明DBS对于顽固型疼痛、癫痫和精神疾病亦有很好疗效。作为非毁损性手术，DBS具有安全、可逆并且刺激参数可以根据患者的状态调整等优点。大多数帕金森病患者在接受了DBS治疗后，左旋多巴用量减少30％，因而DBS还减轻因长期服用左旋多巴引起的副作用。尽管DBS的疗效明显，其治疗机制却不甚清楚，该领域吸引了越来越多研究者的目光。DBS治疗的开创者AL-Benabid教授预测，在未来十年，DBS将深刻影响我们的治疗观念，推进我们对神经疾病，尤其是退行性神经疾病的认识和治疗。目前关于DBS的研究有以下几个方向：
一、拓展DBS的治疗新领域和新靶点；
二、寻找更有效的刺激模式和节能的刺激方案；
三、加深对脑内各个核团间联系环路的理解；
四、通过动物实验性治疗研究DBS的治疗机制。
本课题有两个目的：一是利用最新构建的转基因亨廷顿大鼠模型探索深部脑刺激治疗的新领域，二是研究DBS治疗帕金森病的作用机制。
本课题由四部分组成：
第一部分：通过训练转基因亨廷顿病大鼠完成选择反应时间任务来观察其是否有时间和基因型依赖性认知和运动功能障碍，以判断其是否是进行实验性手术治疗理想的亨廷顿病大鼠模型。
第二部分：在确定转基因亨廷顿大鼠有时间和基因型依赖性认知和运动功能障碍后，将刺激电极植入大鼠双侧苍白球外侧部，给予高频电刺激(high frequency stimulation，HES)，同时训练其完成选择反应时间任务，以确定刺激苍白球外侧部是否纠正转基因亨廷顿病大鼠的认知和运动功障碍，并观察HFS是否对其特征性颈部舞蹈样运动障碍有改善．
第三部分：HFS丘脑底核是难治性帕金森病非常有效的治疗方法，为探索其治疗机制，一方面我们应用免疫组化技术对双侧损伤的PD模型及经过长时程HFS丘脑底核的PD模型黑质脑片进行染色，研究HFS对黑质钙调蛋白Calbindin-28及突触前膜囊泡蛋白Synaptophysin表达的影响。另一方面，我们制备单侧帕金森病大鼠丘脑底核慢性HFS模型，观察HFS对阿普吗啡诱导的旋转行为的影响以及对动物呼吸频率的影响。在给予长时间的HFS后，取出动物的纹状体及大脑皮层前额叶，应用western blot方法检测HFS丘脑底核对帕金森病大鼠纹状体内Calbindin-28、Synaptophysin和酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)及前额叶内谷氨酸脱羧酶(Glutamic aci ddecarboxylase GAD)表达的影响。
第四部分：DBS大鼠的丘脑底核，观察不同频率电刺激对大鼠大脑前额叶和纹状体内谷氨酸(G1u)和Y-氨基丁酸(GABA)的调制作用以及对大鼠呼吸频率的影响。
上述实验结果表明：
1.最新构建的转基因亨廷顿病大鼠在执行运动反应时间任务中表现有进展性认知功能障碍，如不成熟反应增多和正确反应率下降。在发病中晚期，亨廷顿病大鼠颈部表现出舞蹈样运动，并且认知和运动功能障碍的表型与基因型相关。
2.HFS转基因亨廷顿病大鼠苍白球外侧部有效改善其在选择反应时间任务中表现的认知功能障碍，并且纠正其颈部舞蹈样运动。
3.HFS双侧帕金森病大鼠丘脑底核减少黑质网状部Calbindin-28的表达及黑质致密Calbindin-28阳性神经元的数量，双侧帕金森病大鼠黑质致密部Synaptophysin表达降低，但HFS对黑质Synaptophysin的表达没有影响。HFS单侧帕金森病大鼠丘脑底核明显减轻阿普吗啡诱导的旋转行为。Western blot结果表明：HFS丘脑底核明显增加PD大鼠纹状体内TH的表达；帕金森病大鼠模型纹状体内Calbindin-28表达量明显增加，而HFS能显著抑制损伤引起的Calbindin-28表达量增加；另外，DBS增加了大脑皮质前额叶内GAD的表达，尤其是刺激侧。
4．高效液相色谱分析表明：深部脑刺激增加前额叶Glu和GABA的含量，但却减少纹状体Glu和GABA的含量，高频刺激与低频刺激间的影响无显著差异。130Hz高频电刺激明显抑制大鼠的呼吸频率，刺激25分钟比刺激5分钟明显，假手术和40Hz低频电刺激对大鼠呼吸频率无影响。