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研究背景:胃癌是消化道中较为常见的一种恶性肿瘤,其在世界范围内的发病率居恶性肿瘤的第五位,也是导致癌症相关死亡的第三大原因[1]。中国胃癌发病率世界最高,占全球病例的49.9%[2]。虽然过去20年来,由于手术、化疗和靶向治疗等治疗方法的发展,胃癌患者的生存率有了较大的提高,但预后仍不令人满意[3]。中国胃癌患者的5年生存率为30.2%至35.9%,而欧洲国家的5年生存率仅为10%至30%[4]。胃癌早期症状不典型,许多病人一经发现即为晚期,往往失去手术的机会,并且将近一半的胃癌术后患者出现复发,目前对于这些患者缺乏有效的治疗手段[5]。在过去的几十年来,尽管已阐明了与胃癌发生有关的一些风险因素,但是目前关于胃癌发生发展的分子机制上的研究尚未完全明确。因此,研究胃癌的发生发展的分子机制,寻找新的生物标志物和治疗靶点显得尤为紧要。microRNAs（miRNAs）是单链非小编码RNA（snc RNA）,大约18-25个核苷酸,由内含子或非编码DNA转录而来,是一类小分子无编码功能的RNA,它在基因表达的调节中发挥重要作用[6]。它们可以通过与3’-非翻译区（3’-UTR）、编码序列（CDS）或5’-非翻译区（5’-URT）的互补miRNA配对,通过m RNA降解或翻译抑制来负调节靶基因的表达[7],包括调控细胞分裂、增殖、迁移等。在人类中,编码miRNA的基因只占基因的极少部分（约3%左右）,但对超过30%的人体蛋白质的合成具有调控作用[8]。研究发现miRNA在许多肿瘤中均有不同程度的异常表达,这些异常表达的miRNAs通过调节肿瘤细胞中的原癌基因或抑癌基因来调控肿瘤的发生发展[9]。miR-330-3p是weber[10]首次发现的,miR-330位于人类染色体19q13.32[11]。miR-330是由两条辅助链组成,即miR-330-3p和miR-330-5p,它们的长度仅相差一个核苷酸[12]。miR-330转录物的转移调节作用已在各种癌症中显示出来,包括结直肠癌、转移性肺癌、前列腺癌、卵巢癌以及胃癌[13,14]。研究发现,miR-330-3p的表达对细胞的侵袭、迁移和血管生成等产生积极的影响[15,16]。目的:本研究将探讨miR-330-3p在胃癌细胞系和胃癌组织中的表达水平,并研究miR-330-3p在胃癌细胞的体外增殖、侵袭和转移的生物学作用及机制:miR-330-3p靶向调节CDC42的表达,抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和转移,为miR-330-3p在胃癌靶向治疗中提供理论基础。方法:本论文研究通过qRT-PCR、Western Blot检测胃癌细胞系和正常细胞系、胃癌组织和癌旁组织的miR-330-3p和CDC42的表达水平,并且分析miR-330-3p表达水平与胃癌患者临床病理特征之间的相关性。通过生物信息学技术和双荧光素酶基因报告实验验证miR-330-3p直接靶向调节CDC42的表达,通过转染、CCK8实验、划痕实验和Transwell实验验证miR-330-3p靶向CDC42抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和转移能力。最后通过动物模型验证miR-330-3p靶向作用CDC42抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和转移这一分子作用机制。结果:在胃癌细胞系和胃癌组织中,miR-330-3p的表达水平明显下调（P＜0.05）,低表达的miR-330-3p与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移数目和临床分期显著相关（P＜0.05）,且miR-330-3p的低表达与胃癌患者的预后较差呈显著相关性（P＜0.05）。我们通过生物信息学分析证实了miR-330-3p直接靶向调节CDC42的表达,qRT-PCR和Western Blot检测发现胃癌组织和胃癌细胞系中CDC42的表达水平明显升高（P＜0.05）,在转染过表达miR-330-3p后CDC42的表达水平下调,而双荧光素酶基因报告也验证了miR-330-3p靶向调节CDC42且抑制其表达。最后CCK8实验、划痕实验、Transwell实验的结果均证实了miR-330-3p靶向CDC42抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和转移能力,小鼠动物模型实验也验证了这一结果。结论:在胃癌组织和胃癌细胞系中,miR-330-3p的表达水平明显下调,miR-330-3p的低表达预示着胃癌患者的预后较差;miR-330-3p靶向下调CDC42的表达,抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和转移能力。这些结果均证明miR-330-3p靶向作用CDC42的分子机制,丰富了胃癌发生发展的研究,同时也说明miR-330-3p有望成为新的诊治生物标记物。