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替米考星(TLM)作为一种新型的大环内酯类抗生素,抗菌谱广,抑菌浓度低,体积分布广,已被广泛应用于预防和治疗猪、鸡、牛等动物的呼吸道感染性疾病及乳房炎。但TLM的味道极苦,适口性差,且水溶性差,导致口服生物利用度低,限制了该药的研制和应用。目前市面上的TLM产品剂型主要是口服制剂和皮下注射剂,其治疗效果参差不齐。因此,本试验采用纳米结构脂质载体(NLCs)这种新型纳米药物载体装载TLM(TLM-NLCs),希望能改善该药物的水溶性并提高其口服生物利用度。一 TLM-NLCs的高剪切-超声法制备及表征通过对处方中使用的固体脂质、液体脂质、乳化剂的种类和用量筛选,确定最优处方,经高剪切和超声破碎,制备出乳白色、分散均一的TLM-NLCs纳米混悬液(HU-TLM-NLCs)。对最优处方的TLM-NLCs进行理化性质的测定及考察,内容包括:粒径、多分散系数(PDI)、zeta电位测定,形貌观察,结构与结晶性分析,稳定性考察,包封率及载药量测定。结果表明本试验制备得到的TLM-NLCs的粒径为(376.9±14.6)nm,PDI为0.234±0.034,zeta电位值为(-20.5±0.7)mV,将其样品置于透射电子显微镜(TEM)下观察,发现颗粒呈近球形,大小均一且无聚集。用超滤离心法和高效液相色谱仪测得TLM-NLCs的包封率与载药量分别为89.29±0.45%和8.93±0.45%。根据红外光谱(IR)、差示扫描量热法(DSC)、X-射线衍射法(XRD)对TLM-NLCs的组成结构、熔融特性以及结晶性考察结果,认为TLM-NLCs在形成过程中药物与处方材料的融合产生了 一种新的物相,即本试验的TLM-NLCs制备成功。TLM-NLCs在pH为2.0条件下能稳定存在,而在pH为7.0条件下容易聚集和/或降解,推测TLM-NLCs能完整地通过机体胃部而直达肠道,进而发挥其在细胞内化和转运过程上的优势,从而提高TLM的生物利用度。储存稳定性试验结果表明,TLM-NLCs纳米混悬液放置于4 ℃C环境下的长期稳定性最佳。二TLM-NLCs的高压均质法制备及药动学特性初步研究为了实现扩大TLM-NLCs生产的目的,本试验根据已确定的最优处方,利用高压均质的制备方法,制备出大量TLM-NLCs(HH-TLM-NLCs),并对其进行粒径、PDI、zeta电位测定及形貌观察。之后,将所得HH-TLM-NLCs应用于对TLM-NLCs药动学特性的研究中,通过比较TLM-NLCs和TLM原料药在健康猪体内的各项药动学参数,评价该制剂是否能提高TLM的口服生物利用度。通过本试验建立的测定血浆中TLM浓度的高效液相色谱(HPLC)方法对受试猪不同时间点的血浆进行检测,经药动学软件处理数据后分析,发现TLM-NLCs给药组的药物达峰时间(Tmax)晚于TLM原料药给药组,而平均滞留时间(MRT)远远大于原料药组,说明TLM-NLCs这种剂型具有控释和缓释的特点,可以延长药物在体内的作用时间;TLM-NLCs给药组的药时曲线下面积(AUC)是原料药给药组的1.42倍。故认为,TLM-NLCs纳米混悬液适用于口服给药,该剂型能改善TLM的溶解度,并提高其口服吸收利用度。综上所述,本试验所采用的脂质纳米载体NLCs能高效装载TLM,处方质量良好,制备工艺较为成熟,所研制得到的TLM-NLCs能够长效、缓慢释放药物,提高TLM的口服生物利用度,是一种具有良好应用前景的新型口服制剂。